of 25
H
i
g
h
l
e
v
e
l
s
o
f
D
o
r
s
a
l
t
r
a
n
s
c
r
i
p
t
i
o
n
f
a
c
t
o
r
d
o
w
n
r
e
g
u
l
a
t
e
,
n
o
t
p
r
o
m
o
t
e
,
s
n
a
i
l
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
b
y
r
e
g
u
l
a
t
i
n
g
e
n
h
a
n
c
e
r
a
c
t
i
o
n
J
i
h
y
u
n
I
r
i
z
a
r
r
y
1
,
J
a
m
e
s
M
c
G
e
h
e
e
1
,
a
n
d
A
n
g
e
l
i
k
e
S
t
a
t
h
o
p
o
u
l
o
s
1
,
*
1
C
a
l
i
f
o
r
n
i
a
I
n
s
t
i
t
u
t
e
o
f
T
e
c
h
n
o
l
o
g
y
,
D
i
v
i
s
i
o
n
o
f
B
i
o
l
o
g
y
a
n
d
B
i
o
l
o
g
i
c
a
l
E
n
g
i
n
e
e
r
i
n
g
,
1
2
0
0
E
a
s
t
C
a
l
i
f
o
r
n
i
a
B
l
v
d
.
,
P
a
s
a
d
e
n
a
,
C
A
9
1
1
2
5
*
c
o
r
r
e
s
p
o
n
d
i
n
g
a
u
t
h
o
r
:
a
n
g
e
l
i
k
e
@
c
a
l
t
e
c
h
.
e
d
u
,
1
-
6
2
6
-
3
9
5
-
5
8
5
5
O
R
C
I
D
s
:
J
.
I
.
:
0
0
0
0
-
0
0
0
3
-
3
9
6
7
-
2
2
8
8
,
J
.
M
.
:
0
0
0
0
-
0
0
0
2
-
9
3
5
3
-
1
2
3
5
,
A
.
S
.
:
0
0
0
0
-
0
0
0
1
-
6
5
9
7
-
2
0
3
6
C
l
a
s
s
i
f
i
c
a
t
i
o
n
:
M
a
j
o
r
-
B
i
o
l
o
g
i
c
a
l
S
c
i
e
n
c
e
s
;
M
i
n
o
r
-
D
e
v
e
l
o
p
m
e
n
t
a
l
B
i
o
l
o
g
y
K
e
y
w
o
r
d
s
:
D
r
o
s
o
p
h
i
l
a
m
e
l
a
n
o
g
a
s
t
e
r
,
s
n
a
i
l
,
D
o
r
s
a
l
,
m
o
r
p
h
o
g
e
n
,
c
i
s
-
r
e
g
u
l
a
t
o
r
y
m
e
c
h
a
n
i
s
m
s
,
s
h
a
d
o
w
e
n
h
a
n
c
e
r
,
p
h
o
t
o
s
e
n
s
i
t
i
v
e
d
e
g
r
o
n
B
-
L
I
D
.
CC-BY-NC 4.0 International license
available under a
(which was not certified by peer review) is the author/funder, who has granted bioRxiv a license to display the preprint in perpetuity. It is made
The copyright holder for this preprint
this version posted January 11, 2021.
;
https://doi.org/10.1101/2021.01.11.426256
doi:
bioRxiv preprint
A
b
s
t
r
a
c
t
I
n
D
r
o
s
o
p
h
i
l
a
e
m
b
r
y
o
s
,
g
e
n
e
s
e
x
p
r
e
s
s
e
d
a
l
o
n
g
t
h
e
d
o
r
s
a
l
-
v
e
n
t
r
a
l
a
x
i
s
a
r
e
r
e
s
p
o
n
s
i
v
e
t
o
c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n
o
f
t
h
e
D
o
r
s
a
l
(
D
l
)
t
r
a
n
s
c
r
i
p
t
i
o
n
f
a
c
t
o
r
,
w
h
i
c
h
v
a
r
i
e
s
i
n
s
p
a
c
e
;
h
o
w
e
v
e
r
,
l
e
v
e
l
s
o
f
t
h
i
s
m
o
r
p
h
o
g
e
n
a
l
s
o
b
u
i
l
d
o
v
e
r
t
i
m
e
.
S
i
n
c
e
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
o
f
h
i
g
h
-
t
h
r
e
s
h
o
l
d
D
l
t
a
r
g
e
t
g
e
n
e
s
s
u
c
h
a
s
s
n
a
i
l
(
s
n
a
)
i
s
s
u
p
p
o
r
t
e
d
b
e
f
o
r
e
D
l
l
e
v
e
l
s
p
e
a
k
,
i
t
i
s
u
n
c
l
e
a
r
w
h
a
t
r
o
l
e
i
n
c
r
e
a
s
i
n
g
l
e
v
e
l
s
h
a
v
e
i
f
a
n
y
.
H
e
r
e
w
e
i
n
v
e
s
t
i
g
a
t
e
d
a
c
t
i
o
n
o
f
t
w
o
e
n
h
a
n
c
e
r
s
t
h
a
t
c
o
n
t
r
o
l
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
i
n
e
m
b
r
y
o
s
,
d
e
m
o
n
s
t
r
a
t
i
n
g
u
s
i
n
g
g
e
n
o
m
e
e
d
i
t
i
n
g
t
h
a
t
D
l
b
i
n
d
i
n
g
s
i
t
e
s
w
i
t
h
i
n
o
n
e
e
n
h
a
n
c
e
r
l
o
c
a
t
e
d
p
r
o
m
o
t
e
r
p
r
o
x
i
m
a
l
l
y
,
s
n
a
.
p
r
o
x
,
c
a
n
l
i
m
i
t
t
h
e
a
b
i
l
i
t
y
o
f
t
h
e
o
t
h
e
r
d
i
s
t
a
l
l
y
-
l
o
c
a
t
e
d
e
n
h
a
n
c
e
r
,
s
n
a
.
d
i
s
,
t
o
i
n
c
r
e
a
s
e
s
n
a
l
e
v
e
l
s
.
I
n
a
d
d
i
t
i
o
n
,
M
S
2
-
M
C
P
l
i
v
e
i
m
a
g
i
n
g
w
a
s
u
s
e
d
t
o
s
t
u
d
y
s
n
a
t
r
a
n
s
c
r
i
p
t
i
o
n
r
a
t
e
i
n
w
i
l
d
t
y
p
e
,
d
l
h
e
t
e
r
o
z
y
g
o
t
e
,
a
n
d
a
b
a
c
k
g
r
o
u
n
d
i
n
w
h
i
c
h
a
p
h
o
t
o
-
s
e
n
s
i
t
i
v
e
d
e
g
r
o
n
i
s
f
u
s
e
d
t
o
D
l
(
d
l
-
B
L
I
D
)
.
T
h
e
r
e
s
u
l
t
s
d
e
m
o
n
s
t
r
a
t
e
t
h
a
t
,
w
h
e
n
D
l
l
e
v
e
l
s
a
r
e
h
i
g
h
,
D
l
a
c
t
s
t
h
r
o
u
g
h
s
n
a
.
p
r
o
x
t
o
l
i
m
i
t
t
h
e
a
c
t
i
v
i
t
y
o
f
s
n
a
.
d
i
s
a
n
d
t
h
e
r
e
b
y
i
n
f
l
u
e
n
c
e
s
n
a
t
r
a
n
s
c
r
i
p
t
i
o
n
r
a
t
e
.
I
n
c
o
n
t
r
a
s
t
,
w
h
e
n
D
l
l
e
v
e
l
s
a
r
e
k
e
p
t
l
o
w
u
s
i
n
g
d
l
-
B
L
I
D
,
s
n
a
.
p
r
o
x
p
o
s
i
t
i
v
e
l
y
i
n
f
l
u
e
n
c
e
s
s
n
a
t
r
a
n
s
c
r
i
p
t
i
o
n
r
a
t
e
.
C
o
l
l
e
c
t
i
v
e
l
y
,
o
u
r
d
a
t
a
s
u
p
p
o
r
t
t
h
e
v
i
e
w
t
h
a
t
D
l
s
e
f
f
e
c
t
o
n
g
e
n
e
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
c
h
a
n
g
e
s
o
v
e
r
t
i
m
e
,
s
w
i
t
c
h
i
n
g
f
r
o
m
p
r
o
m
o
t
i
n
g
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
a
t
l
o
w
c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n
t
o
d
a
m
p
e
n
i
n
g
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
a
t
h
i
g
h
c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n
b
y
r
e
g
u
l
a
t
i
n
g
e
n
h
a
n
c
e
r
i
n
t
e
r
a
c
t
i
o
n
s
.
W
e
p
r
o
p
o
s
e
t
h
i
s
d
i
f
f
e
r
e
n
t
i
a
l
a
c
t
i
o
n
o
f
t
h
e
D
l
m
o
r
p
h
o
g
e
n
i
s
l
i
k
e
l
y
s
u
p
p
o
r
t
e
d
b
y
o
c
c
u
p
a
n
c
y
o
f
t
h
i
s
f
a
c
t
o
r
f
i
r
s
t
t
o
h
i
g
h
a
n
d
t
h
e
n
l
o
w
a
f
f
i
n
i
t
y
b
i
n
d
i
n
g
s
i
t
e
s
o
v
e
r
t
i
m
e
a
s
D
l
l
e
v
e
l
s
r
i
s
e
t
o
c
o
o
r
d
i
n
a
t
e
a
c
t
i
o
n
o
f
t
h
e
s
e
t
w
o
c
o
-
a
c
t
i
n
g
e
n
h
a
n
c
e
r
s
.
S
i
g
n
i
f
i
c
a
n
c
e
s
t
a
t
e
m
e
n
t
A
g
r
a
d
i
e
n
t
o
f
t
h
e
m
a
t
e
r
n
a
l
t
r
a
n
s
c
r
i
p
t
i
o
n
f
a
c
t
o
r
D
o
r
s
a
l
i
s
i
m
p
o
r
t
a
n
t
f
o
r
e
s
t
a
b
l
i
s
h
i
n
g
s
p
a
t
i
a
l
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
o
f
t
a
r
g
e
t
g
e
n
e
s
a
l
o
n
g
t
h
e
d
o
r
s
a
l
-
v
e
n
t
r
a
l
a
x
i
s
o
f
D
r
o
s
o
p
h
i
l
a
e
m
b
r
y
o
s
.
D
o
r
s
a
l
l
e
v
e
l
s
a
r
e
a
l
s
o
d
y
n
a
m
i
c
a
s
n
u
c
l
e
a
r
c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n
b
u
i
l
d
s
i
n
t
i
m
e
.
S
u
r
p
r
i
s
i
n
g
l
y
,
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
o
f
h
i
g
h
-
t
h
r
e
s
h
o
l
d
t
a
r
g
e
t
g
e
n
e
s
s
u
c
h
a
s
s
n
a
i
l
i
s
s
u
p
p
o
r
t
e
d
b
e
f
o
r
e
l
e
v
e
l
s
p
e
a
k
,
r
a
i
s
i
n
g
t
h
e
q
u
e
s
t
i
o
n
w
h
y
l
e
v
e
l
s
c
o
n
t
i
n
u
e
t
o
b
u
i
l
d
.
O
u
r
d
a
t
a
s
u
p
p
o
r
t
t
h
e
v
i
e
w
t
h
a
t
p
e
a
k
D
o
r
s
a
l
l
e
v
e
l
s
a
c
t
t
o
.
CC-BY-NC 4.0 International license
available under a
(which was not certified by peer review) is the author/funder, who has granted bioRxiv a license to display the preprint in perpetuity. It is made
The copyright holder for this preprint
this version posted January 11, 2021.
;
https://doi.org/10.1101/2021.01.11.426256
doi:
bioRxiv preprint
p
r
e
f
e
r
e
n
t
i
a
l
l
y
s
u
p
p
o
r
t
a
c
t
i
v
i
t
y
o
f
o
n
e
e
n
h
a
n
c
e
r
o
v
e
r
a
n
o
t
h
e
r
t
o
e
f
f
e
c
t
i
v
e
l
y
d
e
c
r
e
a
s
e
s
n
a
i
l
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
.
I
n
a
d
d
i
t
i
o
n
,
w
h
i
l
e
t
h
e
m
o
r
p
h
o
g
e
n
D
o
r
s
a
l
a
c
t
s
e
a
r
l
y
t
o
s
u
p
p
o
r
t
g
e
n
e
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
,
l
a
t
e
r
i
t
e
f
f
e
c
t
i
v
e
l
y
a
c
t
s
a
s
a
d
a
m
p
e
r
t
o
l
i
m
i
t
g
e
n
e
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
.
O
u
r
r
e
s
u
l
t
s
s
u
g
g
e
s
t
o
t
h
e
r
m
o
r
p
h
o
g
e
n
s
a
l
s
o
h
a
v
e
e
f
f
e
c
t
s
o
n
g
e
n
e
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
t
h
a
t
c
h
a
n
g
e
o
v
e
r
t
i
m
e
.
I
n
t
r
o
d
u
c
t
i
o
n
R
e
c
e
n
t
s
t
u
d
i
e
s
h
a
v
e
s
h
e
d
l
i
g
h
t
o
n
t
h
e
i
m
p
o
r
t
a
n
c
e
o
f
t
h
e
t
i
m
i
n
g
o
f
m
o
r
p
h
o
g
e
n
e
x
p
o
s
u
r
e
d
u
r
i
n
g
d
e
v
e
l
o
p
m
e
n
t
a
n
d
t
h
e
d
u
r
a
t
i
o
n
o
f
m
o
r
p
h
o
g
e
n
i
n
p
u
t
o
n
t
a
r
g
e
t
g
e
n
e
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
(
r
e
v
.
i
n
1
,
2
4
)
.
D
e
s
p
i
t
e
a
c
c
u
m
u
l
a
t
i
n
g
d
a
t
a
s
u
p
p
o
r
t
i
n
g
t
e
m
p
o
r
a
l
r
o
l
e
s
f
o
r
m
o
r
p
h
o
g
e
n
s
d
u
r
i
n
g
d
e
v
e
l
o
p
m
e
n
t
,
i
t
r
e
m
a
i
n
s
u
n
c
l
e
a
r
i
n
m
o
s
t
c
a
s
e
s
w
h
e
t
h
e
r
m
o
r
p
h
o
g
e
n
s
d
i
r
e
c
t
l
y
s
u
p
p
o
r
t
m
u
l
t
i
p
l
e
a
c
t
i
o
n
s
o
v
e
r
t
i
m
e
a
n
d
/
o
r
i
n
c
l
u
d
e
i
n
d
i
r
e
c
t
r
e
s
p
o
n
s
e
s
o
f
t
h
e
u
n
d
e
r
l
y
i
n
g
g
e
n
e
r
e
g
u
l
a
t
o
r
y
n
e
t
w
o
r
k
s
.
I
n
t
h
i
s
s
t
u
d
y
,
w
e
i
n
v
e
s
t
i
g
a
t
e
d
t
h
e
t
e
m
p
o
r
a
l
a
c
t
i
o
n
o
f
D
o
r
s
a
l
(
D
l
)
,
a
n
a
t
y
p
i
c
a
l
m
o
r
p
h
o
g
e
n
a
n
d
t
r
a
n
s
c
r
i
p
t
i
o
n
f
a
c
t
o
r
,
w
h
i
c
h
p
a
t
t
e
r
n
s
t
h
e
d
o
r
s
a
l
-
v
e
n
t
r
a
l
(
D
V
)
a
x
i
s
i
n
a
c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n
-
d
e
p
e
n
d
e
n
t
m
a
n
n
e
r
.
W
h
i
l
e
g
e
n
e
s
e
x
p
r
e
s
s
e
d
i
n
v
e
n
t
r
a
l
a
n
d
l
a
t
e
r
a
l
r
e
g
i
o
n
s
a
l
o
n
g
t
h
e
D
V
a
x
i
s
a
r
e
r
e
s
p
o
n
s
i
v
e
t
o
D
l
l
e
v
e
l
s
(
5
)
,
w
e
f
o
u
n
d
t
h
a
t
s
o
m
e
t
a
r
g
e
t
g
e
n
e
s
s
u
c
h
a
s
s
n
a
i
l
(
s
n
a
)
,
o
n
c
e
i
n
i
t
i
a
t
e
d
,
n
o
l
o
n
g
e
r
r
e
q
u
i
r
e
D
l
-
i
n
p
u
t
t
o
s
u
s
t
a
i
n
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
(
6
)
.
D
l
b
e
c
o
m
e
s
d
i
s
p
e
n
s
a
b
l
e
f
o
r
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
o
n
c
e
t
h
e
e
a
r
l
y
D
l
-
t
a
r
g
e
t
g
e
n
e
t
w
i
s
t
(
t
w
i
)
i
s
e
x
p
r
e
s
s
e
d
,
d
e
m
o
n
s
t
r
a
t
i
n
g
t
h
a
t
t
h
e
g
e
n
e
n
e
t
w
o
r
k
f
u
n
c
t
i
o
n
i
n
g
d
o
w
n
s
t
r
e
a
m
o
f
D
l
,
a
n
i
n
d
i
r
e
c
t
r
e
s
p
o
n
s
e
,
t
a
k
e
s
o
v
e
r
l
a
t
e
.
H
o
w
e
v
e
r
,
D
l
l
e
v
e
l
s
a
l
s
o
b
u
i
l
d
i
n
t
i
m
e
(
7
)
a
n
d
i
t
r
e
m
a
i
n
s
u
n
c
l
e
a
r
w
h
a
t
r
o
l
e
h
i
g
h
e
r
l
e
v
e
l
s
o
f
D
l
s
u
p
p
o
r
t
i
f
l
e
v
e
l
s
p
r
e
s
e
n
t
e
a
r
l
i
e
r
a
r
e
s
u
f
f
i
c
i
e
n
t
t
o
s
u
p
p
o
r
t
g
e
n
e
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
o
f
h
i
g
h
-
t
h
r
e
s
h
o
l
d
t
a
r
g
e
t
s
s
u
c
h
a
s
s
n
a
.
I
n
p
a
r
t
i
c
u
l
a
r
,
w
e
h
y
p
o
t
h
e
s
i
z
e
d
t
h
a
t
D
l
s
e
f
f
e
c
t
o
n
g
e
n
e
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
c
h
a
n
g
e
s
o
v
e
r
t
i
m
e
,
d
e
p
e
n
d
i
n
g
o
n
i
t
s
i
n
t
e
r
a
c
t
i
o
n
w
i
t
h
d
i
s
t
i
n
c
t
e
n
h
a
n
c
e
r
s
d
r
i
v
i
n
g
p
a
r
t
i
c
u
l
a
r
g
e
n
e
s
.
P
r
e
v
i
o
u
s
s
t
u
d
i
e
s
h
a
v
e
d
e
m
o
n
s
t
r
a
t
e
d
t
h
a
t
t
w
o
e
n
h
a
n
c
e
r
s
r
e
g
u
l
a
t
e
s
n
a
g
e
n
e
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
i
n
t
h
e
e
a
r
l
y
e
m
b
r
y
o
,
o
n
e
l
o
c
a
t
e
d
i
n
a
p
r
o
m
o
t
e
r
p
r
o
x
i
m
a
l
p
o
s
i
t
i
o
n
(
s
n
a
.
p
r
o
x
)
a
n
d
t
h
e
o
t
h
e
r
l
o
c
a
t
e
d
d
i
s
t
a
l
l
y
(
s
n
a
.
d
i
s
)
(
8
1
1
)
.
s
n
a
.
p
r
o
x
i
n
c
l
u
d
e
s
a
~
2
k
B
r
e
g
i
o
n
b
o
u
n
d
b
y
D
l
,
d
e
m
o
n
s
t
r
a
t
e
d
b
y
b
o
t
h
c
h
r
o
m
a
t
i
n
.
CC-BY-NC 4.0 International license
available under a
(which was not certified by peer review) is the author/funder, who has granted bioRxiv a license to display the preprint in perpetuity. It is made
The copyright holder for this preprint
this version posted January 11, 2021.
;
https://doi.org/10.1101/2021.01.11.426256
doi:
bioRxiv preprint
i
m
m
u
n
o
p
r
e
c
i
p
i
t
a
t
i
o
n
(
C
h
I
P
)
a
n
d
f
o
o
t
p
r
i
n
t
i
n
g
(
9
,
1
2
)
.
s
n
a
.
d
i
s
a
l
s
o
i
s
b
o
u
n
d
b
y
D
l
,
i
d
e
n
t
i
f
i
e
d
t
h
r
o
u
g
h
C
h
I
P
(
1
2
,
1
3
)
.
F
u
r
t
h
e
r
m
o
r
e
,
p
r
e
v
i
o
u
s
s
t
u
d
i
e
s
u
s
i
n
g
l
a
r
g
e
r
e
p
o
r
t
e
r
c
o
n
s
t
r
u
c
t
s
t
o
a
s
s
a
y
t
h
e
i
n
d
i
v
i
d
u
a
l
r
o
l
e
s
o
f
s
n
a
.
p
r
o
x
a
n
d
s
n
a
.
d
i
s
d
e
m
o
n
s
t
r
a
t
e
d
t
h
a
t
t
h
e
s
e
t
w
o
e
n
h
a
n
c
e
r
s
d
i
f
f
e
r
e
n
t
i
a
l
l
y
i
n
f
l
u
e
n
c
e
l
e
v
e
l
s
o
f
s
n
a
g
e
n
e
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
(
8
,
1
4
)
.
I
n
p
a
r
t
i
c
u
l
a
r
,
d
e
l
e
t
i
o
n
o
f
t
h
e
s
n
a
.
p
r
o
x
e
n
h
a
n
c
e
r
i
n
t
h
e
c
o
n
t
e
x
t
o
f
l
a
r
g
e
r
e
p
o
r
t
e
r
c
o
n
s
t
r
u
c
t
s
r
e
s
u
l
t
s
i
n
h
i
g
h
e
r
l
e
v
e
l
s
o
f
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
w
h
e
n
e
x
a
m
i
n
e
d
d
u
r
i
n
g
n
u
c
l
e
a
r
c
y
c
l
e
(
n
c
)
1
4
(
8
,
1
4
)
,
s
u
p
p
o
r
t
i
n
g
t
h
e
v
i
e
w
t
h
a
t
t
h
i
s
s
e
q
u
e
n
c
e
n
o
r
m
a
l
l
y
a
c
t
s
a
s
a
d
a
m
p
e
r
t
o
d
e
c
r
e
a
s
e
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
l
e
v
e
l
s
d
u
r
i
n
g
t
h
i
s
t
i
m
e
.
I
n
t
h
i
s
s
t
u
d
y
,
w
e
i
n
v
e
s
t
i
g
a
t
e
d
h
o
w
D
l
l
e
v
e
l
s
i
m
p
a
c
t
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
a
n
d
,
i
n
p
a
r
t
i
c
u
l
a
r
,
e
x
a
m
i
n
e
d
t
h
e
r
o
l
e
o
f
s
n
a
.
p
r
o
x
e
n
h
a
n
c
e
r
o
v
e
r
t
i
m
e
.
R
e
s
u
l
t
s
D
e
l
e
t
i
o
n
s
o
f
s
n
a
e
m
b
r
y
o
n
i
c
e
n
h
a
n
c
e
r
s
f
r
o
m
t
h
e
e
n
d
o
g
e
n
o
u
s
s
n
a
l
o
c
u
s
l
e
a
d
t
o
c
h
a
n
g
e
s
i
n
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
l
e
v
e
l
s
T
o
e
x
a
m
i
n
e
t
h
e
r
o
l
e
s
o
f
s
n
a
.
p
r
o
x
a
n
d
s
n
a
.
d
i
s
i
n
t
h
e
n
a
t
i
v
e
c
o
n
t
e
x
t
,
w
e
u
s
e
d
C
r
i
s
p
r
-
C
a
s
9
g
e
n
o
m
i
c
e
d
i
t
i
n
g
t
o
d
e
l
e
t
e
s
e
q
u
e
n
c
e
s
a
s
s
o
c
i
a
t
e
d
w
i
t
h
e
a
c
h
e
n
h
a
n
c
e
r
f
r
o
m
t
h
e
s
n
a
g
e
n
e
l
o
c
u
s
(
F
i
g
.
1
A
)
.
W
h
e
n
a
1
.
8
k
B
r
e
g
i
o
n
e
n
c
o
m
p
a
s
s
i
n
g
t
h
e
d
i
s
t
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
i
s
d
e
l
e
t
e
d
(
F
i
g
.
1
A
,
Δ
d
i
s
1
.
8
)
,
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
l
e
v
e
l
s
a
r
e
l
o
w
e
r
t
h
a
n
w
i
l
d
t
y
p
e
w
h
e
n
q
P
C
R
i
s
u
s
e
d
t
o
m
e
a
s
u
r
e
t
o
t
a
l
t
r
a
n
s
c
r
i
p
t
l
e
v
e
l
s
a
t
l
a
t
e
n
c
1
4
(
i
.
e
.
n
c
1
4
c
,
F
i
g
.
1
C
,
F
,
c
o
m
p
a
r
e
w
i
t
h
1
B
)
.
C
o
n
v
e
r
s
e
l
y
,
w
h
e
n
a
4
.
4
k
B
s
e
g
m
e
n
t
e
n
c
o
m
p
a
s
s
i
n
g
t
h
e
p
r
o
x
i
m
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
(
F
i
g
.
1
A
,
Δ
p
r
o
x
4
.
4
)
i
s
r
e
m
o
v
e
d
,
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
l
e
v
e
l
i
s
h
i
g
h
e
r
t
h
a
n
w
i
l
d
t
y
p
e
(
F
i
g
.
1
D
,
F
)
.
S
i
m
i
l
a
r
r
e
s
u
l
t
s
w
e
r
e
o
b
t
a
i
n
e
d
w
i
t
h
a
n
a
l
y
s
i
s
o
f
e
n
h
a
n
c
e
r
d
e
l
e
t
i
o
n
s
i
n
t
h
e
c
o
n
t
e
x
t
o
f
l
a
r
g
e
r
e
p
o
r
t
e
r
c
o
n
s
t
r
u
c
t
s
e
n
c
o
m
p
a
s
s
i
n
g
~
2
5
k
B
s
u
r
r
o
u
n
d
i
n
g
s
n
a
l
o
c
u
s
,
s
u
g
g
e
s
t
i
n
g
t
h
a
t
t
h
e
p
r
o
x
i
m
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
d
r
i
v
e
s
w
e
a
k
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
l
e
v
e
l
s
,
w
h
e
r
e
a
s
t
h
e
d
i
s
t
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
s
u
p
p
o
r
t
s
s
t
r
o
n
g
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
l
e
v
e
l
s
(
8
,
1
4
)
.
P
r
e
v
i
o
u
s
s
t
u
d
i
e
s
h
a
d
s
u
g
g
e
s
t
e
d
t
h
a
t
c
o
o
r
d
i
n
a
t
i
o
n
o
f
p
r
o
x
i
m
a
l
a
n
d
d
i
s
t
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
s
i
s
r
e
q
u
i
r
e
d
t
o
s
u
p
p
o
r
t
c
o
r
r
e
c
t
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
l
e
v
e
l
s
(
8
)
,
t
h
e
r
e
f
o
r
e
w
e
u
s
e
d
g
e
n
o
m
i
c
e
d
i
t
i
n
g
t
o
c
r
e
a
t
e
m
u
t
a
n
t
l
i
n
e
s
w
i
t
h
d
i
f
f
e
r
e
n
t
s
n
a
.
p
r
o
x
.
CC-BY-NC 4.0 International license
available under a
(which was not certified by peer review) is the author/funder, who has granted bioRxiv a license to display the preprint in perpetuity. It is made
The copyright holder for this preprint
this version posted January 11, 2021.
;
https://doi.org/10.1101/2021.01.11.426256
doi:
bioRxiv preprint
e
n
h
a
n
c
e
r
d
e
l
e
t
i
o
n
s
t
o
i
d
e
n
t
i
f
y
t
h
e
m
i
n
i
m
a
l
p
o
r
t
i
o
n
a
b
l
e
t
o
p
r
o
p
e
r
l
y
c
o
n
t
r
o
l
s
n
a
l
e
v
e
l
s
o
f
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
.
T
w
o
m
u
t
a
n
t
l
i
n
e
s
w
e
r
e
g
e
n
e
r
a
t
e
d
w
i
t
h
d
i
f
f
e
r
e
n
t
s
i
z
e
d
d
e
l
e
t
i
o
n
s
o
f
t
h
e
p
r
o
x
i
m
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
r
e
g
i
o
n
.
T
h
e
s
e
d
e
l
e
t
i
o
n
s
w
e
r
e
p
o
s
i
t
i
o
n
e
d
u
s
i
n
g
i
n
f
o
r
m
a
t
i
o
n
o
b
t
a
i
n
e
d
f
r
o
m
p
r
e
v
i
o
u
s
r
e
p
o
r
t
e
r
a
n
a
l
y
s
i
s
t
h
a
t
h
a
d
h
i
g
h
l
i
g
h
t
e
d
i
m
p
o
r
t
a
n
t
s
e
q
u
e
n
c
e
s
(
F
i
g
.
1
A
)
.
A
2
.
0
k
B
p
o
r
t
i
o
n
o
f
t
h
e
p
r
o
x
i
m
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
(
i
.
e
.
A
2
.
0
)
w
a
s
s
h
o
w
n
t
o
s
u
p
p
o
r
t
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
s
i
m
i
l
a
r
t
o
e
n
d
o
g
e
n
o
u
s
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
;
w
h
e
r
e
a
s
,
a
1
.
6
k
B
p
o
r
t
i
o
n
o
f
t
h
e
p
r
o
x
i
m
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
(
i
.
e
.
A
1
.
6
)
i
s
c
o
m
p
r
o
m
i
s
e
d
,
s
u
p
p
o
r
t
i
n
g
o
n
l
y
p
a
r
t
i
a
l
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
(
9
)
.
U
s
i
n
g
g
e
n
o
m
e
e
d
i
t
i
n
g
t
o
m
o
d
i
f
y
t
h
e
e
n
d
o
g
e
n
o
u
s
s
n
a
l
o
c
u
s
,
t
h
e
f
i
r
s
t
d
e
l
e
t
i
o
n
,
e
n
c
o
m
p
a
s
s
i
n
g
a
2
.
6
k
B
d
i
s
t
a
l
s
e
q
u
e
n
c
e
(
F
i
g
.
1
A
,
Δ
p
r
o
x
2
.
6
)
l
e
a
v
e
s
t
h
e
f
u
l
l
,
m
i
n
i
m
a
l
l
y
-
d
e
f
i
n
e
d
p
r
o
x
i
m
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
i
n
t
a
c
t
s
u
c
h
t
h
a
t
f
u
l
l
v
e
n
t
r
a
l
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
r
e
m
a
i
n
s
(
i
.
e
.
A
2
.
0
,
F
i
g
.
1
A
)
(
9
)
.
I
n
Δ
p
r
o
x
2
.
6
e
m
b
r
y
o
s
,
w
h
i
l
e
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
i
s
n
o
r
m
a
l
i
n
t
e
r
m
s
o
f
s
p
a
t
i
a
l
d
o
m
a
i
n
(
F
i
g
.
1
G
)
,
s
n
a
l
e
v
e
l
s
a
r
e
s
l
i
g
h
t
l
y
l
o
w
e
r
t
h
a
n
w
i
l
d
t
y
p
e
(
F
i
g
.
1
F
)
.
I
n
c
o
n
t
r
a
s
t
,
w
h
e
n
a
l
a
r
g
e
r
3
.
0
k
B
r
e
g
i
o
n
i
s
d
e
l
e
t
e
d
u
s
i
n
g
g
e
n
o
m
e
e
d
i
t
i
n
g
(
F
i
g
.
1
A
,
Δ
p
r
o
x
3
.
0
)
,
w
i
t
h
a
b
r
e
a
k
p
o
i
n
t
t
h
a
t
i
s
s
i
m
i
l
a
r
t
o
t
h
e
m
i
n
i
m
a
l
l
y
-
a
c
t
i
v
e
A
1
.
6
r
e
p
o
r
t
e
r
c
o
n
s
t
r
u
c
t
(
9
)
,
s
n
a
l
e
v
e
l
s
a
r
e
v
a
r
i
a
b
l
e
a
n
d
h
i
g
h
e
r
t
h
a
n
w
i
l
d
t
y
p
e
(
F
i
g
.
1
F
)
.
I
t
w
a
s
u
n
e
x
p
e
c
t
e
d
t
h
a
t
e
m
b
r
y
o
s
t
h
a
t
c
o
n
t
a
i
n
a
p
a
r
t
i
a
l
l
y
a
c
t
i
v
e
p
r
o
x
i
m
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
s
e
q
u
e
n
c
e
(
i
.
e
.
Δ
p
r
o
x
3
.
0
)
a
r
e
a
s
s
o
c
i
a
t
e
d
w
i
t
h
h
i
g
h
e
r
s
n
a
g
e
n
e
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
.
P
a
r
t
i
a
l
d
e
l
e
t
i
o
n
s
o
f
t
h
e
s
n
a
.
p
r
o
x
e
n
h
a
n
c
e
r
l
e
a
d
t
o
a
n
i
n
c
r
e
a
s
e
i
n
s
n
a
l
e
v
e
l
s
d
u
e
t
o
u
n
c
o
n
t
r
o
l
l
e
d
s
n
a
.
d
i
s
e
n
h
a
n
c
e
r
a
c
t
i
v
i
t
y
T
o
g
e
t
h
e
r
w
i
t
h
t
h
e
o
b
s
e
r
v
a
t
i
o
n
t
h
a
t
t
h
e
d
i
s
t
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
s
u
p
p
o
r
t
s
h
i
g
h
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
(
8
,
1
4
)
,
w
e
h
y
p
o
t
h
e
s
i
z
e
d
t
h
a
t
t
h
e
h
i
g
h
e
r
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
f
o
u
n
d
t
o
b
e
a
s
s
o
c
i
a
t
e
d
w
i
t
h
Δ
p
r
o
x
3
.
0
r
e
l
a
t
e
s
t
o
a
n
o
v
e
r
a
c
t
i
v
e
d
i
s
t
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
.
T
o
t
e
s
t
t
h
i
s
i
d
e
a
,
t
h
e
d
i
s
t
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
w
a
s
r
e
m
o
v
e
d
f
r
o
m
t
h
e
Δ
p
r
o
x
3
.
0
b
a
c
k
g
r
o
u
n
d
,
c
r
e
a
t
i
n
g
d
o
u
b
l
e
m
u
t
a
n
t
s
(
i
.
e
.
Δ
p
r
o
x
3
.
0
Δ
d
i
s
1
.
8
,
F
i
g
.
2
A
)
.
I
n
Δ
p
r
o
x
3
.
0
Δ
d
i
s
1
.
8
d
o
u
b
l
e
m
u
t
a
n
t
e
m
b
r
y
o
s
,
t
h
e
s
n
a
l
e
v
e
l
s
a
r
e
d
e
c
r
e
a
s
e
d
r
e
l
a
t
i
v
e
t
o
w
i
l
d
t
y
p
e
,
a
n
d
s
i
m
i
l
a
r
t
o
t
h
e
s
n
a
l
e
v
e
l
s
d
e
t
e
c
t
e
d
i
n
Δ
d
i
s
1
.
8
s
i
n
g
l
e
m
u
t
a
n
t
e
m
b
r
y
o
s
(
F
i
g
.
2
B
,
C
,
c
o
m
p
a
r
e
d
w
i
t
h
F
i
g
.
1
F
)
.
.
CC-BY-NC 4.0 International license
available under a
(which was not certified by peer review) is the author/funder, who has granted bioRxiv a license to display the preprint in perpetuity. It is made
The copyright holder for this preprint
this version posted January 11, 2021.
;
https://doi.org/10.1101/2021.01.11.426256
doi:
bioRxiv preprint
T
h
i
s
r
e
s
u
l
t
s
u
g
g
e
s
t
s
t
h
a
t
t
h
e
h
i
g
h
s
n
a
l
e
v
e
l
s
a
s
s
o
c
i
a
t
e
d
w
i
t
h
t
h
e
Δ
p
r
o
x
3
.
0
m
u
t
a
n
t
b
a
c
k
g
r
o
u
n
d
r
e
l
a
t
e
s
t
o
a
h
y
p
e
r
-
a
c
t
i
v
e
d
i
s
t
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
a
n
d
,
a
d
d
i
t
i
o
n
a
l
l
y
,
t
h
a
t
i
n
p
u
t
f
r
o
m
t
h
e
p
r
o
x
i
m
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
i
s
p
i
v
o
t
a
l
f
o
r
r
e
g
u
l
a
t
i
o
n
o
f
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
l
e
v
e
l
s
.
T
o
f
u
r
t
h
e
r
c
h
a
r
a
c
t
e
r
i
z
e
t
h
e
p
r
o
x
i
m
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
s
m
e
c
h
a
n
i
s
m
o
f
a
c
t
i
o
n
,
w
e
m
u
t
a
t
e
d
D
l
b
i
n
d
i
n
g
s
i
t
e
s
i
n
t
h
e
Δ
p
r
o
x
3
.
0
b
a
c
k
g
r
o
u
n
d
t
h
a
t
w
e
h
y
p
o
t
h
e
s
i
z
e
d
c
o
n
t
a
i
n
s
a
p
a
r
t
i
a
l
l
y
a
c
t
i
v
e
p
r
o
x
i
m
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
;
s
i
n
c
e
m
u
t
a
t
i
n
g
t
h
e
s
e
s
i
t
e
s
i
n
t
h
e
c
o
n
t
e
x
t
o
f
r
e
p
o
r
t
e
r
a
s
s
a
y
s
w
a
s
a
s
s
o
c
i
a
t
e
d
w
i
t
h
r
e
d
u
c
t
i
o
n
o
f
p
r
o
x
i
m
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
a
c
t
i
v
i
t
y
(
9
)
.
W
h
e
n
t
h
r
e
e
D
l
b
i
n
d
i
n
g
s
i
t
e
s
t
h
a
t
m
a
t
c
h
t
h
e
J
A
S
P
A
R
c
o
n
s
e
n
s
u
s
b
i
n
d
i
n
g
s
i
t
e
(
h
t
t
p
:
/
/
j
a
s
p
a
r
.
g
e
n
e
r
e
g
.
n
e
t
)
,
l
i
k
e
l
y
o
f
h
i
g
h
a
f
f
i
n
i
t
y
,
a
r
e
m
u
t
a
t
e
d
i
n
Δ
p
r
o
x
3
.
0
[
i
.
e
.
Δ
p
r
o
x
3
.
0
(
m
D
l
)
]
,
F
i
g
s
.
2
A
a
n
d
S
1
)
,
t
h
e
r
e
s
u
l
t
i
n
g
s
n
a
l
e
v
e
l
s
a
r
e
h
i
g
h
e
r
t
h
a
n
Δ
p
r
o
x
3
.
0
(
F
i
g
.
2
C
;
F
i
g
.
2
D
,
c
o
m
p
a
r
e
w
i
t
h
1
E
)
.
T
o
t
e
s
t
w
h
e
t
h
e
r
t
h
e
i
n
c
r
e
a
s
e
d
s
n
a
l
e
v
e
l
s
a
s
s
o
c
i
a
t
e
d
w
i
t
h
Δ
p
r
o
x
3
.
0
(
m
D
l
)
a
l
s
o
r
e
l
a
t
e
t
o
a
h
y
p
e
r
-
a
c
t
i
v
e
d
i
s
t
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
,
t
h
e
d
i
s
t
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
w
a
s
a
d
d
i
t
i
o
n
a
l
l
y
d
e
l
e
t
e
d
f
r
o
m
t
h
i
s
b
a
c
k
g
r
o
u
n
d
[
i
.
e
.
Δ
p
r
o
x
3
.
0
(
m
D
l
)
Δ
d
i
s
1
.
8
,
F
i
g
.
2
A
]
.
I
n
e
m
b
r
y
o
s
c
o
n
t
a
i
n
i
n
g
t
h
i
s
d
o
u
b
l
e
d
e
l
e
t
i
o
n
,
s
n
a
l
e
v
e
l
s
a
r
e
l
o
w
e
r
t
h
a
n
w
i
l
d
t
y
p
e
,
b
u
t
s
i
m
i
l
a
r
t
o
l
e
v
e
l
s
d
e
t
e
c
t
e
d
i
n
Δ
d
i
s
1
.
8
e
m
b
r
y
o
s
(
F
i
g
.
2
C
;
F
i
g
.
2
E
,
c
o
m
p
a
r
e
w
i
t
h
1
E
)
.
T
h
i
s
r
e
s
u
l
t
d
e
m
o
n
s
t
r
a
t
e
s
t
h
a
t
t
h
e
i
n
c
r
e
a
s
e
d
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
a
s
s
o
c
i
a
t
e
d
w
i
t
h
m
u
t
a
t
i
o
n
o
f
D
l
s
i
t
e
s
w
i
t
h
i
n
t
h
e
p
r
o
x
i
m
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
s
t
e
m
s
f
r
o
m
i
n
c
r
e
a
s
e
d
a
c
t
i
o
n
o
f
t
h
e
d
i
s
t
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
.
T
a
k
e
n
t
o
g
e
t
h
e
r
,
t
h
e
s
e
r
e
s
u
l
t
s
a
n
d
t
h
o
s
e
i
n
t
h
e
p
r
e
v
i
o
u
s
s
e
c
t
i
o
n
s
u
p
p
o
r
t
t
h
e
v
i
e
w
t
h
a
t
a
f
u
n
c
t
i
o
n
a
l
p
r
o
x
i
m
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
l
i
m
i
t
s
a
c
t
i
v
i
t
y
o
f
t
h
e
d
i
s
t
a
l
e
n
h
a
n
c
e
r
,
t
h
e
r
e
b
y
s
u
p
p
o
r
t
i
n
g
t
h
e
p
h
y
s
i
o
l
o
g
i
c
a
l
l
y
a
p
p
r
o
p
r
i
a
t
e
l
e
v
e
l
s
o
f
s
n
a
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
.
H
i
g
h
D
l
c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n
l
e
a
d
s
t
o
a
d
e
c
r
e
a
s
e
i
n
s
n
a
l
e
v
e
l
s
b
y
l
i
m
i
t
i
n
g
s
n
a
.
d
i
s
e
n
h
a
n
c
e
r
a
c
t
i
v
i
t
y
P
r
e
v
i
o
u
s
s
t
u
d
i
e
s
h
a
v
e
u
s
e
d
t
h
e
M
S
2
-
M
C
P
.
G
F
P
s
y
s
t
e
m
t
o
m
o
n
i
t
o
r
s
n
a
t
r
a
n
s
c
r
i
p
t
i
o
n
f
r
o
m
l
a
r
g
e
r
e
p
o
r
t
e
r
c
o
n
s
t
r
u
c
t
s
i
n
w
h
i
c
h
t
h
e
s
n
a
g
e
n
e
h
a
s
b
e
e
n
r
e
p
l
a
c
e
d
b
y
t
h
e
M
S
2
.
y
e
l
l
o
w
d
u
a
l
-
r
e
p
o
r
t
e
r
s
e
q
u
e
n
c
e
a
n
d
e
x
a
m
i
n
e
d
t
h
e
r
e
l
a
t
i
v
e
r
o
l
e
s
o
f
s
n
a
.
p
r
o
x
a
n
d
s
n
a
.
d
i
s
i
n
s
u
p
p
o
r
t
i
n
g
e
x
p
r
e
s
s
i
o
n
o
v
e
r
t
i
m
e
(
1
4
)
(
F
i
g
.
S
2
A
)
.
T
h
e
s
e
s
t
u
d
i
e
s
f
o
u
n
d
t
h
a
t
s
n
a
t
r
a
n
s
c
r
i
p
t
i
o
n
d
e
c
r
e
a
s
e
s
d
u
r
i
n
g
t
h
e
c
o
u
r
s
e
o
f
n
c
1
4
(
1
4
)
,
a
n
d
w
e
r
e
i
n
d
e
p
e
n
d
e
n
t
l
y
c
o
n
f
i
r
m
e
d
u
s
i
n
g
o
u
r
i
m
a
g
i
n
g
s
e
t
t
i
n
g
s
.
CC-BY-NC 4.0 International license
available under a
(which was not certified by peer review) is the author/funder, who has granted bioRxiv a license to display the preprint in perpetuity. It is made
The copyright holder for this preprint
this version posted January 11, 2021.
;
https://doi.org/10.1101/2021.01.11.426256
doi:
bioRxiv preprint